ИВАБРАДИН (IVABRADINUM) Действующее вещество

NLM: 2H-3-бензазепин-2-он, 3-(3-(((3,4-диметоксибицикло(4.2.0)окта-1,3,5-триен-7-ил)метил)метиламино)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-, (S)-; USPDDN: 3-(3-((((7S)-3,4-диметоксибицикло(4.2.0)окта-1,3,5-триен-7-ил)метил)метиламино)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-2H-3-бензазепин-2-он; MeSH: 7,8-диметокси-3-(3-(((4,5-диметоксибензоциклобутан-1-ил)метил)метиламино)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-бензазепин-2-он.

исключительно снижает ЧСС, действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-потока, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС; действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV- и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков; также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, который похож по структуре на If-поток синусового узла сердца; это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы; при появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Ih-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов (фосфены), которые описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения; основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС.

симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ИБС, нормальным синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин; назначают пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов; в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемо при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов; лечение ХСН; снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной ХСН, синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин.

перорально (2,5 мг, 5 мг или 7,5 мг) 2 раза в сутки.
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов в возрасте до 75 лет: начальная доза не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки, если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, после 3–4 нед лечения наблюдаются симптомы стабильной стенокардии; дозу можно повысить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне >60 уд./мин; поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки; в случае отсутствия уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 мес после начала лечения прием следует прекратить; рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 мес лечения; если ЧСС снижается Лечение ХСН: начальная доза 5 мг 2 раза в сутки; после 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки в случае, если ЧСС остается на уровне >60 уд./мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС остается на уровне 60 уд./мин. в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, постепенно повысить дозу до следующей; применение необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается

эозинофилия; повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови, головная боль (обычно во время первого месяца лечения); головокружение, вероятно связанное с брадикардией; обморок, вероятно связанный с брадикардией; зрительные феномены (фосфены), размытое зрение; диплопия, нарушения зрения; вертиго; брадикардия, AV-блокада, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий, пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия, синдром слабости синусового узла; неконтролируемое АД; артериальная гипотензия, вероятно связанная с брадикардией; диспноэ, тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области; ангионевротический отек; сыпь, эритема, зуд, крапивница; мышечные спазмы; астения, усталость, недомогание, вероятно связанные с брадикардией; повышение уровня креатинина в плазме крови, удлинение интервала Q–T на ЭКГ.

Препараты, содержащие ИВАБРАДИН Форма выпуска Состав и формула Фармакологические свойства Показания ИВАБРАДИН Применение ИВАБРАДИН Противопоказания Побочные эффекты

Бравадин® (5 мг) (Ivabradine)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с риской на одной стороне (для дозировки 5 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, круглой формы, слегка двояковыпуклые, с фаской (для дозировки 7,5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие кардиотонические препараты. Ивабрадин

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации препарата в плазме (Сmax) при приеме натощак достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень. Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Прием таблеток во время еды позволяет снизить колебания экспозиции.

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, объем распределения близок к 100 л. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме при постоянном приеме дозы 5 мг 2 раза в день составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (СV) = 29%). Средняя концентрация в плазме составляет 10 нг/л (коэффициент вариации (СV) = 38%) в стационарном состоянии.

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (СYР3А4). Основным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует СYР3А4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не проявляет клинически значимого индуцирования или ингибирования CYP3A4, и, следовательно, влияние на метаболизм или концентрацию субстрата CYP3A4 в плазме крови маловероятно. И наоборот, сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Основной период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75% от площади под фармакокинетической кривой (АUС)), а окончательный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400мл/мин, почечный клиренс – около 70мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Около 4% от пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Кинетика ивабрадина для дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: фармакокинетических различий (АUС и Cmax) между пациентами ≥60лет и ≥75лет и популяцией в целом не наблюдалось.

Нарушение функции почек: при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) – 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны, так как только около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) АUС несвязанного ивабрадина и основного активного метаболита приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме.

Данные по применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами (ФК/ФД взаимосвязь)

Анализ ФК/ФД взаимосвязи показал, что частота сердечных сокращений снижается почти линейно с увеличением концентрации ивабрадина и концентрации S 18982 в плазме крови для доз до 15-20 мг два раза в день. При более высоких дозах препарата снижение частоты сердечных сокращений уже не пропорционально концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, могут привести к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Фармакодинамика

Бравадин – брадикардический препарат, избирательно и специфически ингибирующий канал If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом действии на синусный узел.

Ивабрадин может также взаимодействовать с каналом Ih сетчатки, который во многом сходен с каналом If. Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом. В провоцирующих условиях (например, резкое изменение яркости освещенности) ивабрадин частично ингибирует Ih каналы, что приводит к преходящим изменениям яркости в ограниченной области зрительного поля (фосфены).

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения сердечного ритма от дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки показал тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии ниже 40 ударов в минуту.

В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет приблизительно 10 ударов в минуту в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) или реполяризацию желудочка:

– в электрофизиологических исследованиях, ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;

– у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) между 30 и 45%), ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата в дозе 5 мг 2 раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. При самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивается примерно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг 2 раза в день; последующее увеличение почти на 25 секунд происходит после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг 2 раза в день. Эффективность дозировок 5 мг и 7,5 мг при приеме 2 раза в день наблюдается по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождается снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме препарата 2 раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.

При приеме препарата Бравадин в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз в день отмечается дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).

Бравадин полностью сохраняет свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдется.

Дозозависимое снижение ЧСС и значимое уменьшение так называемого двойного произведения (ЧСС помноженное на систолическое артериальное давление (САД)) в состоянии покоя и при физической нагрузке обуславливает противоангинальное и противоишемическое действие препарата Бравадин. Влияние препарата на артериальное давление (АД) и периферическое сопротивление сосудов ничтожно мало. У пациентов с сахарным диабетом противоангинальная и противоишемическая эффективность сохраняется, профиль безопасности при этом аналогичен профилю безопасности у пациентов, не страдающих сахарным диабетом.

Продолжительное снижение ЧСС наблюдается при приеме препарата в течение не менее 1 года. Влияния на метаболизм глюкозы и жиров не происходит.

Достоверно доказано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0,001), частоты необходимости коронарной реваскуляризации на 30% (р=0,016), снижение частоты сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной стенокардией на 24% (р=0,05) и значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0,021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0,002) у пациентов со стенокардией и ЧСС >70 ударов/мин.

Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин от исходного значения 80 уд/мин, которое сохранялось на период лечения.

Показания к применению

• симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин:

• при непереносимости или противопоказаниях к бета-блокаторам
• в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, при неадекватном (недостаточном) контроле состояния оптимальной дозой бета-блокаторов

• лечение хронической сердечной недостаточности II-IV степени по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) с систолической дисфункцией, у пациентов с синусовым ритмом, с клиническими симптомами хронической сердечной недостаточности и ЧСС ≥ 75 уд/мин, в сочетании со стандартной терапией, включая бета-блокаторы, а также при непереносимости или противопоказании бета-блокаторов.

Способ применения и дозы

Для различных дозирований доступны таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг и 7,5 мг ивабрадина.

Таблетки следует принимать перорально дважды в день, то есть один раз утром и один раз вечером, во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или о титровании дозы рекомендуется принимать после серий измерений ЧСС, ЭКГ или после амбулаторного мониторинга в течение 24 ч.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов в возрасте до 75 лет. Если симптомы сохраняются после трех-четырех недель лечения при хорошей переносимости начальной дозы и ЧСС выше 60 уд/мин, доза может быть увеличена до следующей, более высокой дозы у пациентов, получающих 2,5 мг два раза в день или 5 мг два раза в день. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в день. Если нет улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев, лечение ивабрадином необходимо прекратить. Также необходимо рассмотреть прекращение лечения в случае, если есть только ограниченный симптоматический ответ при отсутствии клинически значимого снижения ЧСС в покое в течение трех месяцев.

Если во время лечения ЧСС не превышает 50 уд/мин в состоянии покоя или у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, усталость, гипотензия), доза должна быть титрована в сторону уменьшения, вплоть до 2,5 мг 2 раза в день (по половине одной таблетки 5 мг дважды в день). После снижения дозы, частота сердечных сокращений должна контролироваться. Лечение должно быть прекращено, если ЧСС остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение может быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Лечащий врач должен обладать достаточным опытом лечения хронической сердечной недостаточности. Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения, доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, если ЧСС упорно выше 60 уд/мин или же снижена до 2,5 мг два раза в день (по половине таблетки 5 мг два раза в день) при ЧСС упорно ниже 50 уд/мин, а также в случае развития симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или гипотония. Если ЧСС составляет от 50 до 60 уд/мин, доза 5 мг два раза в день должна быть сохранена.

В случае, если во время лечения ЧСС в состоянии покоя упорно не поднимается выше уровня 50 уд/мин или у пациента наблюдаются симптомы брадикардии, дозу препарата 7,5 мг или 5 мг 2 раза в день необходимо титровать на 1 шаг в сторону уменьшения. Если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне 60 уд/мин и более, дозу препарата 7,5 мг или 5 мг 2 раза в день можно титровать на 1 шаг в сторону увеличения.

Если ЧСС остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят, лечение прекращают.

Пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать более низкую начальную дозировку – 2,5 мг 2 раза в день (т.е., половину одной таблетки 5 мг дважды в день), при необходимости дозу титруют в сторону увеличения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью и КК более 15 мл/мин коррекции дозы не требуется. В связи с отсутствием доступных клинических данных, у пациентов с КК менее 15 мл/мин Бравадин® следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При назначении препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Бравадин® противопоказан для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, так как не был изучен у этой категории больных и существует вероятность значительного увеличения системного воздействия ивабрадина

Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенные побочные реакции, такие как светящие явления (фосфены) и брадикардия, зависят от дозы и связаны с фармакологическим действием ивабрадина.

Во время клинических исследований были зарегистрированы побочные реакции, которые оценивались по следующей частоте:

неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, как правило, в течение первого месяца лечения,

головокружение (возможно связано с брадикардией)

нечасто*: обморок (возможно связано с брадикардией)

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: светящие явления (фосфены)

Часто: помутнение (нечеткость) зрения

нечасто*: диплопия, нарушение зрения

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нарушения со стороны сердца

часто: брадикардия, AV блокада 1-й степени, удлинение интервала PQ на ЭКГ, желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия

нечасто: сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия

очень редко: AV блокада 2-й степени и 3-й степени, синдром слабости синусового узла

Нарушения со стороны сосудов

часто: неконтролируемое артериальное давление

нечасто*: гипотония, возможно, связанная с брадикардией

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в животе*

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

редко*: эритема, зуд, крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

нечасто: мышечные судороги

Общие расстройства и нарушения в месте введения

нечасто*: астения, усталость (возможно, связанные с брадикардией)

редко*: недомогание, возможно, связанное с брадикардией

Лабораторные и инструментальные данные

нечасто: повышение креатинина крови, удлинение интервала QT на ЭКГ

* Частота рассчитана из спонтанных сообщений о побочных действиях в ходе клинических испытаний

Описание отдельных побочных реакций

Светящие явления (фосфены) отмечались у 14,5% пациентов и описывались как преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались внезапным изменением интенсивности света в зоне зрительного поля. Фосфены могут быть описаны также как светящийся круг, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные яркие огни, или несколько изображений. Фосфены обычно появляются в течение первых двух месяцев лечения с последующими повторениями. По сообщениям, выраженность фосфенов может быть от легкой до умеренной интенсивности. Все фосфены исчезают во время или после лечения, из которых большинство (77,5%) исчезают во время лечения. Менее 1% пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили лечение в связи с фосфенами.

О случаях брадикардии сообщили 3,3% пациентов, особенно в первые 2 – 3 месяца от начала лечения. 0,5% пациентов испытали тяжелые брадикардии с ЧСС ниже или равной 40 уд/мин.

Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимающих ивабрадин, по сравнению с 3,8% в группе плацебо. В обобщенном анализе всех фаз II/III двойных слепых контролируемых клинических испытаний продолжительностью не менее 3 мес, с участием более 40000 пациентов, частота фибрилляций предсердий наблюдалась у 4,86% лечившихся ивабрадином, по сравнению с 4,08% в контрольной группе (коэффициент отношения рисков 1,26, 95% ДИ [1.15-1.39]).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к активному веществу или к одному из вспомогательных веществ
• ЧСС в состоянии покоя до начала лечения ниже 70 уд/мин
• кардиогенный шок
• острый инфаркт миокарда
• тяжелая гипотензия ( 90/50 мм рт ст)
• тяжелая печеночная недостаточность
• синдром слабости синусового узла
• синоатриальная блокада, нестабильная или острая сердечная недостаточность
• наличие электрокардиостимулятора (если ЧСС зависит только от электрокардиостимулятора)
• нестабильная стенокардия
• атриовентрикулярная блокада ІІІ степени
• комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома Р450 3А4: азольными противогрибковыми препаратами (кетоконазол, итраконазол), макролидными антибиотиками (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном
• беременность, период лактации и женщины детородного возраста, не использующие соответствующие меры контрацепции
• детский и подростковый возраст до 18 лет, так как безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет изучена недостаточно

Лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Не рекомендуемые комбинации

Не рекомендуется комбинированный прием ивабрадина с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:

• сердечно-сосудистые препараты: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон
• препараты, не предназначенные для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрил, пентамидин, сизаприд, эритромицин для внутривенного введения)

Следует избегать одновременного применения ивабрадина с сердечно-сосудистыми и другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, поскольку снижение сердечного ритма может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется частый мониторинг функции сердца.

Ивабрадин метаболизируется только цитохромом CYP3A4 и является очень слабым его ингибитором. Установлено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и плазменные концентрации других субстратов CYP3A4 (легких, средних и сильных ингибиторов). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Установлено, что ингибиторы CYP3A4 повышают плазменные концентрации ивабрадина, в то время как индукторы снижают их. Повышение плазменной концентрации ивабрадина может привести к риску развития тяжелой брадикардии.

Калий-истощающие диуретики (тиазидные и «петлевые» диуретики) могут привести к увеличению риска возникновения аритмии. Поскольку ивабрадин может вызвать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT как врожденным, так и вызванным применением лекарств.

При необходимости назначения таких комбинаций следует проводить частый мониторинг функции сердца.

Сильные ингибиторы CYP3A4 кетоконазол (200 мг один раз в день) и джозамицин (1 г два раза в день) увеличивали концентрацию ивабрадина в плазме в 7 – 8 раз.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: взаимодействие ивабрадина с антиаритмическими средствами как дилтиазем или верапамил у здоровых добровольцев и у больных приводило к увеличению AUC ивабрадина в 2 – 3 –раза и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано.

Не рекомендуемые комбинации

Одновременный прием грейпфрутового сока увеличивает концентрацию ивабрадина в плазме крови в 2 раза, в связи с чем во время лечения ивабрадином употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.

Комбинации, требующие предосторожность

Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение ивабрадина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, флуконазол) возможно в начальной дозе 2,5 мг два раза в день, если ЧСС выше 70 ударов в минуту; при этом необходим мониторинг ЧСС.

Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию ивабрадина в плазме крови и активность ивабрадина. При одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг два раза в день и препаратов зверобоя показало уменьшение AUC ивабрадина вдвое. Применение препаратов зверобоя в период лечения ивабрадином необходимо ограничить.

Исследования взаимодействия следующих лекарственных средств не показали клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы гидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин.

Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина. Следующие лекарственные средства при одновременном применении с ивабрадином не изменяли профиль безопасности: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, оральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные лекарственные средства.

Особые указания

Отсутствие преимуществ клинических исходов у больных с симптомами хронической стабильной стенокардии

Ивабрадин назначается только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии в связи с отсутствием у ивабрадина преимуществ в отношении сердечно-сосудистых исходов (например, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти).

Измерение частоты сердечных сокращений

Учитывая, что частота сердечных сокращений может существенно колебаться во времени, для определения ЧСС перед началом лечения ивабрадином и у пациентов, находящихся на лечении ивабрадином перед титрованием дозы необходимо учитывать результаты серийных измерений ЧСС, ЭКГ или амбулаторного мониторинга в течение 24 ч. Это также относится и к пациентам с низкой ЧСС (в частности, когда частота сердечных сокращений урежается до 50 уд/мин) или после снижения дозы.

Нарушения сердечного ритма

Бравадин неэффективен для лечения и профилактики аритмий. Существует высокая вероятность того, что эффективность ивабрадина снижается при развитии тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии).

Назначение препарата Бравадин пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, приводящих к снижению функции синусного узла, не рекомендуется. Рекомендуется регулярный мониторинг пациентов, принимающих Бравадин, на предмет выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать ЭКГ.

Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при терапии ивабрадином. Фибрилляция предсердий наблюдается чаще у пациентов на сопутствующей терапии амиодароном или сильными антиаритмическими препаратами 1-го класса.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью с нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада пучка Гиса слева, блокада пучка Гиса справа) и желудочковой диссинхронией должны адекватно наблюдаться.

Применение у пациентов с атриовентикулярной блокадой ІІ степени Назначение препарата пациентам с атриовентикулярной блокадой ІІ степени не рекомендуется.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Бравадин пациентам с бессимптомной дисфункцией левого желудочка.

Не рекомендуется прием препарата Бравадин сразу после перенесенного инсульта.

У пациентов с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, ввиду недостаточного количества данных относительно риска развития чрезмерной брадикардии, в течение 24 часов после приема последней дозы Бравадин следует рассмотреть возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Хроническая сердечная недостаточность

Перед началом терапии ивабрадином сердечная недостаточность должна быть стабильной. Ивабрадин должен применяться с осторожностью пациентами с сердечной недостаточностью IV степени по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) ввиду ограниченного количества данных по этой категории пациентов.

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза и хотя доказательств токсического влияния на сетчатку не выявлено, влияние ивабрадина при длительном приеме (более одного года) неизвестено. Следует рассматривать прекращение лечения, если происходит любое неожиданное ухудшение зрительной функции. При назначении препарата пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.

Меры предосторожности при использовании

Данные по применению ивабрадина у пациентов с легкой и умеренной гипотензией ограничены, поэтому у таких больных ивабрадин следует использовать с осторожностью. Ивабрадин противопоказан у пациентов с тяжелой гипотензией (АД

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Не следует применять ивабрадин у пациентов c врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. При необходимости такого применения необходим мониторинг функции сердца. Снижение сердечного ритма, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение QT и привести к тяжелой аритмии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие модификации лечения артериального давления

В исследовании SHIFT случаи повышенного артериального давления при применении ивабрадина были чаще (7,1%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6,1%). Такие случаи встречались наиболее часто в ближайшее время после модификации в лечении артериального давления, носили временный характер и не влияли на эффективность лечения ивабрадином. При модификации антигипертензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, необходимо контролировать АД через надлежащие интервалы.

Препарат содержит лактозу, в связи с чем его приема следует избегать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Назначение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Исследования, выполненные на здоровых добровольцах, не выявили изменений в способности управлять автотранспортом. Тем не менее, в пост-маркетинговый период зарегистрированы случаи нарушения способности вождения из-за симптомов, вызванным с нарушением зрения: ивабрадин может вызывать временные светящие явления (фосфены), что необходимо учитывать при управлении автотранспортом или механизмами в случаях, когда возможны внезапные изменения интенсивности света, особенно в ночное время.

Передозировка

Симптомы: тяжелая и длительная брадикардия.

Лечение: симптоматическое лечение (внутривенное введение изопреналина), при необходимости – временная электрокардиостимуляция.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полиэтиленовой/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.

По 2 или 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска

Производитель

143500, Россия, Московская область, г. Истра, ул. Московская, д.50

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «КРКА Казахстан» РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19,

Прикрепленные файлы