Що таке похідні кумарину

Протягом останніх десятиліть стало зрозуміло, що ліки, які отримує жінка під час вагітності, можуть мати шкідливий вплив на фізичний розвиток плода.

Талідомід є добре описаним прикладом того, як, здавалося б, невинні ліки від ранкової нудоти, які продаються без рецепту, можуть призводити до невиношування вагітності та фізичних деформацій плода.

З 2015 року для кращої категоризації безпеки ліків FDA запроваджує Правило маркування ліків для вагітності та лактації (PLLR) замість попередніх маркувань «A, B, C, D, X».

Це правило вимагає, щоб маркування ліків включало короткий опис ризиків використання препарату під час вагітності та годування грудьми, обговорення даних, що це підтверджують, та наявність актуальної інформації, яка допоможе лікарям приймати рішення щодо призначення або скасування лікарських засобів та під час вагітності та годування грудьми.

Гестаційний вік ембріона на момент впливу медикаментів є визначальним фактором для характеру дефекту, що робить перший триместр, період органогенезу, найбільш небезпечним періодом для виникнення значних вад розвитку.

Отже, яких препаратів варто уникати під час вагітності?

Неврологічні препарати

Ліки для лікування неврологічних захворювань належать до ліків з найвищим тератогенним потенціалом. Однією з категорій препаратів, які найчастіше призначають вагітним жінкам, є протиепілептичні препарати (ПЕП), які використовуються в основному для запобігання судом, а також для лікування невропатичного болю, мігрені та психічних розладів.

ПЕП у низьких дозах можуть викликати когнітивні дефекти, а у більш високих дозах — спричиняти структурні вади розвитку плода.

Літій — Якщо можливо, слід уникати прийому літію під час вагітності, особливо в 1 триместрі, оскільки він може викликати аномалію розвитку серця, що називається аномалією Ебштейна. Усі жінки, які приймають літій, повинні пройти УЗД та ехокардіографію плода на 18-20 тижні вагітності.

Фенобарбітал, індуктор генів CYP450 2B і 3A, на молекулярному рівні виробляє вільні радикали і викликає трансверсію основ ДНК, що проявляється порушенням росту, моторного розвитку та смертності плода.

Вальпроат становить більшу тератогенну загрозу порівняно з іншими ПЕП і потенційно може мати негативний вплив на розвиток плода. Цей препарат може призвести до серцевих аномалій, дефектів нервової трубки, переважно spina bifida та затримки розвитку, а також викликати фетальний вальпроатний синдром, рідкісний клінічний стан, що складається з характерних дисморфізмів — аномалій кінцівок, розщелини піднебіння/губи та дефектів сечовивідних шляхів.

Карбамазепін використовується для лікування епілепсії та біполярного розладу під час вагітності. Карбамазепін метаболізується в карбамазепін-10, 11-епоксид, речовину, яка пошкоджує ДНК і може призводити до черепно-лицевих дефектів, інтелектуальних порушень та затримки росту.

Ламотриджин, новий протиепілептичний препарат, був визнаний найбезпечнішим стабілізатором настрою під час вагітності, хоча він несе підвищений ризик розвитку лицьових вад у плодів, особливо лицьової щілини. Коли плід зазнає внутрішньоутробного впливу фенітоїну, це збільшує ризик розвитку фетального фенітоїнового синдрому (FHS), що характеризується порушенням росту, розумовою відсталістю, монголоїдними складками, гіпертелоризмом і коротким носом із вигнутими ніздрями.

Топірамат є препаратом, який використовується для лікування епілепсії та мігрені, і він був пов’язаний із гіпоспадією та незарощенням щілин ротової порожнини у новонароджених, особливо у вагітних жінок, які отримували вищі дози.

Антибіотики

Пеніциліни, еритроміцин і цефалоспорини є безпечними. Антибіотиками, яких слід уникати під час вагітності, є стрептоміцин, тетрацикліни у 3-му триместрі та триметоприм, який перешкоджає метаболізму фолатів, тому його слід уникати в 1-му триместрі. Антибіотики є одними з найчастіше призначених ліків під час вагітності та лактації, тому лікарі повинні бути уважними до дози та типу препарату, що призначається вагітним жінкам, через фармакокінетичні зміни протягом цього періоду та потенційну шкоду, яку вони можуть завдати плоду.

Хлорамфенікол є бактеріостатичним препаратом, який зв’язується з 50-ми субодиницями прокаріотичних рибосом і, таким чином, перешкоджає синтезу білка. Згідно з наявними даними щодо токсичності хлорамфеніколу для плодів та новонароджених, існує потенційна небезпека пригнічення функції кісткового мозку прямо пропорційно дозі. Крім того, він може призвести до розвитку «сірого синдрому», що характеризується розширенням живота, блювотою, гіпотермією, ціанозом і сірим кольором шкіри дитини. Цей синдром має високу поширеність серед недоношених дітей через їхню знижену здатність до метаболізму хлорамфеніколу.

Тетрацикліни та фторхінолони є категоріями препаратів, яких слід уникати під час вагітності.

Фторхінолони пригнічують синтез ДНК і можуть призводити до агенезії органів або навіть до канцерогенезу у плода. Дослідження на тваринах показали, що вони викликають пошкодження суглобового хряща. У подальших дослідженнях, проведених на ембріональних тканинах плода, in vitro фторхінолони спричиняли порушення розвитку кінцівок.

Тетрацикліни, бактеріостатична група протимікробних засобів, які зв’язуються з 30S рибосомною субодиницею, протипоказані під час вагітності бо можуть призводити до некрозу печінки, дефектів кісток і зубів. Вони можуть утворювати комплекс з кальцієм і призводити до зміни кольору кісток і зубів. Крім того, у високих дозах тетрацикліни пригнічують ріст кісток та викликають гіпоплазію зубної емалі.

Протигрибкові засоби

Флуконазол у дозах, що перевищують 400 мг на добу або вище, викликає клінічні прояви, подібні до синдрому Антлі-Бікслера: краніосиностоз, гіпоплазія кісток обличчя та хоанальний стеноз.

Антикоагулянти

Похідні кумарину, наприклад, варфарин, є антагоністами вітаміну К і пригнічують γ-карбоксилювання залишків глутамілу, знижуючи здатність зв’язувати білки з кальцієм. Це гальмування під час внутрішньоутробного розвитку може призводити до розвитку аномалій скелета, гіпоплазії носа. Залежно від тяжкості гіпоплазії носа також може бути присутньою атрезія або стеноз хоан, що може призвести до проблем з диханням і годуванням. Вади розвитку центральної нервової системи також можуть виникнути при введенні кумаринових антикоагулянтів, оскільки вони проникають через плаценту, пригнічують фактори згортання, і головним чином викликають внутрішньочерепний крововилив. Ризик вроджених вад, пов’язаних із фетальним варфариновим синдромом (FWS), особливо високий протягом 6-9 тижнів вагітності.

Антитиреоїдні препарати

Під час вагітності гіпертиреоз у матері все ще лікується антитиреоїдними препаратами.

Пропілтіоурацил, метимазол і карбімазол. Застосування цих засобів було пов’язано з двома значними тератогенними ефектами на плід: аплазія шкіри та атрезія хоан/стравоходу, але дані залишаються дискусійними.

Вітамін А у великих дозах також може бути тератогенним. Вагітна жінка може отримувати надмірну кількість вітаміну А із їжею або з харчових добавок і препаратів, що містять ретиноїди. Високі дози вітаміну А у вагітних щурів викликали дефекти нервової трубки, наприклад, екзенцефалію, розщеплення хребта з менінгоцеле, гідроцефалію, вади розвитку очей і розщеплення піднебіння. У людей він також може спричинити порушення розвитку тимусу та вади серцево-судинної системи, такі як гіпоплазія аорти та транспозиція магістральних судин.

Гормональні препарати

Діетилстилбестрол (DES) — це синтетичний естрогенний препарат. DES призначали вагітним протягом трьох десятиліть для запобігання невиношування вагітності. Пізніше дослідження показали, що він потенційно може бути канцерогеном або навіть тератогеном. У жінок, які піддалися внутрішньоутробному впливу DES, розвинулася світлоклітинна аденокарцинома піхви та шийки матки та структурні аномалії в статевих шляхах. Крім того, у синів жінок, які отримували препарат під час вагітності, виник ряд аномалій статевих шляхів. DES має нижчу спорідненість до зв’язування з глобуліном, що зв’язує статеві гормони, ніж естрадіол, тому він може легко проникати через плаценту.

Препарати, що застосовуються при гіпертонічній хворобі та ІХС

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) відносно безпечні в першому триместрі, але можуть викликати значні проблеми, такі як аплазія ниркових канальців і затримка внутрішньоутробного росту у плода, якщо їх приймати у 2-му та 3-му триместрі. Статини є тератогенними і в ідеалі їх слід припинити щонайменше за 3 місяці до зачаття.

Фетальний алкогольний синдром спостерігається у дітей, народжених від матерів, які вживають надмірну кількість алкоголю. Для алкоголю неможливо визначити безпечну порогову кількість, тому вживання його під час вагітності заборонене в будь-якому об’ємі.

Фітотерапія

Інформації про безпеку вживання рослинних препаратів під час вагітності мало, тому їх слід уникати.

Призначення ліків для вагітних вимагає особливої уваги та тісної співпраці з лікарями, щоб запобігти будь-яким шкідливим впливам як для матері, так і для плода. Беручи до уваги катастрофічні наслідки талідоміду, лікарі повинні бути досить обережними при призначенні будь-яких препаратів вагітним жінкам і знати сучасні дані про безпеку ліків під час вагітності.

Список препаратів, антикоагулянтів прямої і непрямої дії

Система крові (згортальна і протизгортальна) в людському організмі знаходиться в постійній динамічній рівновазі. Саме тому не утруднюється відтік крові, і вени не тромбуються.

Але, як тільки така рівновага починає порушуватися, створюється сприятливе середовище для тромбозів судин, а у важкому випадку (шок, травма, сепсис) може виникнути синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання який може стати причиною летального наслідку.

Випадки, при яких підвищена згортуваність крові

В організмі людини згортуваність крові підвищується через синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, а також при наявності венозних і артеріальних гострих тромбозів.

ДВЗ-синдром:

• Шок
• Різноманітні травми
• Сепсис (у результаті великого виділення факторів згортання крові з тканин)

Гострий артеріальний тромбоз:

• Інфаркт міокарда
• ТЕЛА (закупорювання легеневої артерії численними тромбами)
• Ішемічний інсульт
• Травми артерій, які виникли на тлі атеросклерозу або запального процесу і мають гострий характер

Гострий венозний тромбоз:

• На тлі варикозу нижніх кінцівок, флебіту
• Тромбоз гемороїдальних вен
• Тромбоз у системі нижньої порожнистої вени

Тому на ранній стадії патології необхідно пройти курс обстеження і лікування.

При серцево-судинних захворюваннях незважаючи на призначене лікування, необхідно вживати попереджувальні заходи. Тому препарати-антикоагулянти застосовують в якості профілактики нестабільної стенокардії, миготливої аритмії, вад клапанів серця. Крім цього, призначають курс профілактики для хворих, які знаходяться безпосередньо на гемодіалізі, або ж після різних операцій на серці.

В якості лікування при різних захворюваннях часто призначають препарати групи антикоагулянтів. Проте, для початку необхідно знати, що таке антикоагулянт. Це препарати, які допомагають знизити згортуваність крові, а також відновити її реологічні властивості. Крім цього, ліки запобігають повторному утворенню тромбів.

У класифікації розрізняють два види антикоагулянтів, які мають різні дії. До першої групи відносяться препарати прямої дії, так звані, прямі антикоагулянти. До другої групи відносять вже опосередковані, їх також називають непрямі антикоагулянти.

Як правильно підбирають антикоагулянти прямої дії — гепарини?

В якості профілактики утворення тромбів і тромбоемболії дуже часто використовую препарати Кліварін і Тропарін.

Для лікування тромбоемболічних ускладнень, наприклад, таких, як інфаркт, ТЕЛА або нестабільна стенокардія, використовують препарати широкого спектру дії. До них належать препарати, антикоагулянти з наступного списку:

Якщо пацієнт знаходиться на гемодіалізі, то в якості профілактики тромбоутворення використовують препарати Фрагмін, Фпаксипарин .

В якості профілактики інсульту призначають препарати Ксімелагатрана або Варфран . Варто відзначити, що під час експериментів було виявлено, що препарат Ксімелагатран показав не гіршу ефективність. Але препарат серйозно пошкоджує печінку, особливо при тривалому прийомі.

Антикоагулянти прямої дії

Гепарини місцевої дії

Такі вузькоспеціалізовані препарати відрізняються більш високою проникністю у тканини і менш сильним ефектом. Вони широко використовуються в якості місцевого лікування гематом, варикозу, геморою.

Список препаратів, антикоагулянтів місцевої дії:

• Лавенум
• Венолайф
• Гепариновая мазь
• Гель Ліотон
• Тромблесс
• Венітан
• Троксевазин НЕО

Гепарини для внутрішньовенного та підшкірного введення

Якщо призначили внутрішньовенний препарат, то його не можна змінювати на підшкірний. Найбільш ефективна дія проявляється протягом двох-трьох годин, при цьому активність ефекту буде зберігатися протягом цілої доби.

Ці гепарини впливають механічним способом – гальмування згортання тканинних і плазмових факторів. Такі антикоагулянти (прямі) починають блокувати тромбін, а потім гальмувати фібринові утворення.

На наступній стадії вони значно знижують активність плазмових факторів кров’яного згортання, а також калікреїну. Так як в складі є антитромбін 3, тому гепарин виявляє зв’язок з плазмовими білками.

• З невисокою молекулярною масою. Роблять декілька менший вплив на тромбін, але більше пріоритету віддають гальмуванню Ха-фактора згортання. Досить ефективні. Сюди відносять Фраксипарин, Гемапаксан, Фрагмін, Клексан, Тропарін
• З середньою молекулярною масою – кальцієва і натрієва солі гепарину

Противотромбічні засоби прямої дії

• Впливають за допомогою спрямованого блокування тромбіну, такі засоби аналогічні за своєю дією з гірудином, які виділяють п’явки. В результаті чого кров в організмі людини не згортається.
• Блокування активної області тромбінів і фібринів відбувається за допомогою впливу природних рекомбінантних гирудинов, таких як Лепірудін і Дезірудін. Аналогічним за дії також є і Бівалірудин .
• Для того, щоб ізолювати ковалентну блокаду тромбіну, лікарі призначають препарати Мелагатран або Ефегатран . Але, для того щоб ізолювати не ковалентну блокаду тромбіну, дуже часто призначають препарати Аргатробан, Ксімелагатраном, Етексіпатом, Дабігатраном.

Антитромбін III (Кібернін)

Призначається при тромбоемболічних ускладненнях, які виникли безпосередньо на фоні цирозу печінки або вродженого дефіциту антитромбіну III. Також застосовується для лікування: жовтяниці, ДВС-синдромі, тромбоемболії різного генезу, а також призначають хворим, які отримують гемодіаліз.

Дія препарату дуже схоже на гепарин, він також блокує тромбін і фактори згортання з IXa за XIIa. Якщо вам призначили лікування такими препаратами, то в обов’язковому порядку необхідно контролювати рівень антитромбіна III в плазмі крові. Препарат призначають тільки внутрішньовенно.

Кібернін не можна застосовувати дітям, і індивідуальна непереносимість препарату також є протипоказанням. Крім цього, з обережністю призначають під час вагітності.

До побічних дій відносяться: шкірна алергія або кропив’янка, запаморочення, розлади дихальної системи, озноб, підвищення температури тіла, туман перед очима, кашель, сильна біль в грудях.

Гідроцитрат натрію

Застосовується безпосередньо для консервації крові, а також її компонентів, які додають безпосередньо в лабораторні пробірки, для запобігання згортання крові, що міститься в них. Гидроцитрат натрію, за допомогою зв’язування вільних іонів кальцію, перешкоджає утворенню тромбопластинів, а також перетворення протромбінів у тромбін.

Препарати не можна приймати без призначення і контролю лікаря, щоб уникнути кровотеч.

Антикоагулянти непрямої дії

Як вже говорилося раніше, існують прямі, та непрямі антикоагулянти. Для початку розглянемо антикоагулянти непрямої дії. Такі препарати повністю протилежні чинним властивостям вітаміну K, а також зменшують вироблення протеїнів С і S, що впливають на згортання. Також антикоагулянти непрямої дії зменшують вироблення протромбіну в печінці і деяких факторів згортання.

Фенілін

Це похідні Інду-1-3діона, які безпосередньо представлені у Феніліні. Вартість лікарського засобу – 160 грн за упаковку з 20 таблеток.

Форма випуску лікарсько препарату – таблетки по 0,03 грама.

Час дії – 8-10 год., при цьому важливо, що максимальний ефект настає тільки через добу після першого прийому. Препарат призначається тільки строго під контролем ПТІ. Також паралельно необхідно здати аналіз сечі для виявлення еритроцитів.

• У перший день лікар призначає по 1 таблетці 4 рази на добу.
• У другий день – 1 таблетка 3 рази на добу
• Далі – по 1 таблетці на добу.

Засіб не застосовують з цукрознижувальними засобами, наприклад, з препаратом Бутамід.

Кумаринові похідні

Кумарин міститься і в рослинах, і виробляється в хімічному вигляді. Це кристали, які мають запах свіжого сіна. У 1940 році виявили з гниючого буркуну похідні кумарину, який називається дикумарин.

У 20-ті роки ветеринари виявили, що корови в США і Канаді, масово гинули від сильних кровотеч. Загибель тварин відбувалася через те, що галявини заросли конюшиною-буркуну, багатого на кумаринові компоненти.

Тому через деякий час похідні від кумарину використовували як щурячу отруту. І тільки потім медики почали застосовувати препарати кумарину як протизгортальні ліки.

До кумаринових відносяться наступні препарати:

• Варфарин (аналоги препарату Варфарекс, Мареван, Варфарин натрію).
• Неодикумарин (аналог препарату Етілбіскумацетат).
• Аценокумарол (аналог препарату Синкумар).

Найбільш часто призначається непрямий антикоагулянт — Варфарин

На даний момент найбільш часто застосовують Варфарин — антикоагулянт непрямої дії. Форма відпустки – таблетований препарат в упаковці по 2.5/3 або по 5 мг. Після першого прийому лікарського препарату вплив на організм здійснюється через 36 або 72 години. Зазначимо, що препарат має максимальну лікувальну дію, тільки на 7 добу.

Також важливо те, що при скасуванні Варфарину згортання крові не відразу повертається в нормальний стан, а приблизно через п’ять днів. Препарат призначають при всіх випадках тромбозів і тромбоемболій.

Основні протипоказання:

• Гострі кровотечі
• ДВЗ-синдром
• Виразка шлунка
• Аневризми артерій
• Захворювання печінки
• Тромбоцитопенія
• Хвороби нирок
• Геморой
• Бактеріальний ендокардит
• Якщо в організмі людини креатинін більше ніж 140 мкмоль/л
• Варикозне розширення вен
• Вагітність в перші 12 тижнів і в останні 4 тижні

Супутні протипоказання, при яких суворо заборонено призначати лікарський препарат:

• Якщо в організмі людини порушено всмоктування галактози або глюкози
• При лактазной недостатності
• При спадковому дефіциті протеїнів S і C

Протипоказано приймати лікарський препарат у комплексі з нижчепереліченими засобами.

• НПЗЗ.
• Клопідогрел.
• Аспірин.
• Дипіридамол.
• Пеніцилін.
• Циметидин.
• Хлорамфенікол.

Також існує перелік продуктів і трав, які необхідно вживати з особливою обережністю (або взагалі вилучити) під час лікування таким засобом, як Варфарин, оскільки вони підвищують ризик кровоточивості: часник, м’ята, шпинат, горох, соя, цикорій, будь-який алкоголь, цибуля, капуста качанова, оливкова олія, горох, кінза, фісташки, папайа, авокадо, петрушка, шавлія, огірок, салат-латук, ківі, крес-салат, ріпа, брокколі і брюссельська капуста, звіробій.

Застосування та дозування препарату

Препарат необхідно застосовувати тільки в однаковий час доби, не більше 2-х разів. Дозування препарату зберігають в межах норми від 2,5 і не більше ніж 7,5 мг на день за медичними показаннями.

Протягом 4-х діб необхідно приймати препарат і тільки на 5 добу проводять моніторинг показників згортання крові. Але варто враховувати, що прийом може бути і більш тривалим, все залежить від того, яку виявили патологію у пацієнта.

Наприклад, при миготливій аритмії препарат необхідно приймати постійно. Якщо ТЕЛА, то лікування Варфарином здійснюється протягом півроку, або ж він може бути призначена довічно. Але, це лише за умови, якщо в обстежуваного хворого в анамнезі присутній тромбофлебіт вен гомілки.

Побічні дії препарату:

• кровоточивість;
• нудота аж до блювоти;
• пронос;
• сильний біль в області живота;
• кропив’янка;
• екзема;
• васкуліт;
• сечокам’яна хвороба;
• некроз;
• випадання волосся;
• свербіж шкірного покриву.

Ліки, посилюють дію препарату Варфарин: Алопурінол, Дигоксин, Аміодарон, Суліндак, Сульперазон, Тестостерон, Даназол, Тамоксифен, Глібенкламід, Іфосфамід, Метотрексат, Етопозид, Метолазон, Піроксікам, Омепразол, Симвастатин, Безафібрат, Клофібрат, Фенофібрат, Вітаміни А і Е, Глюкагон, Циметидин.

Що таке МНВ і навіщо його визначати

МНВ – це міжнародне нормалізоване відношення. Фактично, це час, за який в людському організмі починає згортатися кров. Тому варто зазначити, чим більше показник МНВ, тим гірше у людини починає згортатися кров. Нормальними показниками вважається число в межах 0.85–1.25, що отримується як відношення протромбінового часу пацієнта до стандартного протромбиновому часу.

МНВ – це показник згортання крові, впливає на призначення пацієнту препарату Варфарин або будь-якого іншого антикоагулянту. Також за допомогою МНВ здійснюється:

• контроль ефективності терапевтичного лікування;
• корекція дозування;
• оцінка ризиків ускладнень.

Норма показника при лікуванні Варфарином повинна досягати 2-3 одиниць.

Для того щоб правильно підібрати дозування лікарського засобу і стабілізувати МНВ до 3-х одиниць, повинно пройти не менше 10 діб. Після чого необхідно провести контроль дози лікарського препарату, який здійснюється один раз у 2-4 тижні.

Показники МНВ

• МНВ менше 2-х одиниць – значить доза Варфарину недостатня. Тому необхідно збільшити дозу до 2.5 міліграм і проводити щотижневий контроль.
• Якщо більше 3-х одиниць, то необхідно знизити дозу препарату. Тому п’ють по 1 таблетці 1 раз на тиждень. Після того як доза препарату буде знижена, необхідно провести контроль МНВ.
• Якщо показники МНВ в межах 3,51–4,5. Необхідно знизити прийом препарату на одну таблетку, а також рекомендовано через три доби провести контроль.
• Якщо показник від 4 до 6, також слід знижувати дозу препарату. Але при цьому контроль МНВ провести через день. Зазначимо, якщо показник перевищує 6 одиниць, то припиняють приймати лікарський препарат.

Список препаратів – антикоагулянтів прямої і непрямої дії також можна прочитати російською мовою: «Список препаратов — антикоагулянтов прямого и непрямого действия».